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2018/02/14

2018/2/14 木村

Multiple systems for emotion-based action selection in the amygdala




Htr2a-Expressing Cells in the Central Amygdala Control the Hierarchy between Innate and Learned Fear

Tomoko Isosaka, Tomohiko Matsuo, Takashi Yamaguchi, Kazuo Funabiki, Shigetada Nakanishi, Reiko Kobayakawa, Ko Kobayakawa
Cell. 2015 Nov 19;163(5):1153-1164. doi: 10.1016/j.cell.2015.10.047.

Highlights
  • A hierarchical relationship exists between innate- and learned-fear responses 
  • Innate but not learned-fear stimuli suppress the activity of CeA Htr2a+ cells 
  • CeA Htr2a+ cell inhibition up/downregulates innate/learned freezing, respectively 
  • CeA Htr2a+ cells act as a hierarchy generator prioritizing innate over learned fear


A competitive inhibitory circuit for selection of active and passive fear responses

Jonathan P. Fadok, Sabine Krabbe, Milica Markovic, Julien Courtin, Chun Xu, Lema Massi, Paolo Botta, Kristine Bylund, Christian Müller, Aleksandar Kovacevic, Philip Tovote & Andreas Lüthi
Nature. 2017 Feb 2;542(7639):96-100. doi: 10.1038/nature21047.

Abstract
When faced with threat, the survival of an organism is contingent upon the selection of appropriate active or passive behavioural responses. Freezing is an evolutionarily conserved passive fear response that has been used extensively to study the neuronal mechanisms of fear and fear conditioning in rodents. However, rodents also exhibit active responses such as flight under natural conditions. The central amygdala (CEA) is a forebrain structure vital for the acquisition and expression of conditioned fear responses, and the role of specific neuronal sub-populations of the CEA in freezing behaviour is well-established. Whether the CEA is also involved in flight behaviour, and how neuronal circuits for active and passive fear behaviour interact within the CEA, are not yet understood. Here, using in vivo optogenetics and extracellular recordings of identified cell types in a behavioural model in which mice switch between conditioned freezing and flight, we show that active and passive fear responses are mediated by distinct and mutually inhibitory CEA neurons. Cells expressing corticotropin-releasing factor (CRF+) mediate conditioned flight, and activation of somatostatin-positive (SOM+) neurons initiates passive freezing behaviour. Moreover, we find that the balance between conditioned flight and freezing behaviour is regulated by means of local inhibitory connections between CRF+ and SOM+ neurons, indicating that the selection of appropriate behavioural responses to threat is based on competitive interactions between two defined populations of inhibitory neurons, a circuit motif allowing for rapid and flexible action selection.
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2018/2/14 榎本

Amygdala inputs to prefrontal cortex guide behavior amid conflicting cues of reward and punishment

Burgos-Robles A, Kimchi EY, IzadmehrEM, PorzenheimMJ, Ramos-GuaspWA, NiehEH, Felix-Ortiz AC, NamburiP, LepplaCA, PresbreyKN, AnandalingamKK, Pagan-Rivera PA, AnahtarM, BeyelerA, TyeKM.
Nat Neurosci. 2017 Jun;20(6):824-835. doi: 10.1038/nn.4553.

報酬+嫌悪条件下において扁桃体BLAと内側前頭前野PL(前辺縁皮質)領域との相互神経連絡がもつ行動情報。砂糖水も貰えるけれどもフットショックもくるアンビバレントな課題。ラットで電気生理実験と相互相関解析、オプトジェネティクスやDREADDなんかも用いて、BLA→PL投射がショックを予告する刺激に対してフリージングを引き起こすに必要十分であることを示しています。機械学習で(いちおう)行動予測もできる。

PLはIL(下辺縁皮質)とも相互連絡があり、どちらも腹側海馬から入力を受けて扁桃体や側坐核に投射しています。かねてより恐怖学習・消去、薬物依存などのパラダイムで役割の違いなどについて調べられており、ここ数年でその神経回路メカニズムが明らかになりつつあります。PL・ILはヒトやサルにおける帯状皮質の一部ですので、そのへんの対応関係にも注意してまとめてみたいと思います。つづく。



参考文献

Prefrontal control of fear: more than just extinction.
Sotres-Bayon F, Quirk GJ.
Curr Opin Neurobiol. 2010 Apr;20(2):231-5. doi: 10.1016/j.conb.2010.02.005.

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Long-range connectivity defines behavioral specificity of amygdala neurons.
Senn V, Wolff SB, Herry C, Grenier F, Ehrlich I, Gründemann J, Fadok JP, Müller C, Letzkus JJ, Lüthi A.
Neuron. 2014 Jan 22;81(2):428-37. doi: 10.1016/j.neuron.2013.11.006.

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Functional Connectivity between Amygdala and Cingulate Cortex for Adaptive Aversive Learning
Oded Klavir, Rotem Genud-Gabai, Rony Paz
Neuron. 2013 Dec 4;80(5):1290-300. doi: 10.1016/j.neuron.2013.09.035.

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Selective inhibitory control of pyramidal neuron ensembles and cortical subnetworks by chandelier cells.
Lu J, Tucciarone J, Padilla-Coreano N, He M, Gordon JA, Huang ZJ.
Nat Neurosci. 2017 Oct;20(10):1377-1383. doi: 10.1038/nn.4624.

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Combined Social and Spatial Coding in a Descending Projection from the Prefrontal Cortex.
Murugan M, Jang HJ, Park M, Miller EM, Cox J, Taliaferro JP, Parker NF, Bhave V, Hur H, Liang Y, Nectow AR, Pillow JW, Witten IB.
Cell. 2017 Dec 14;171(7):1663-1677.e16. doi: 10.1016/j.cell.2017.11.002.

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2017/12/27

2017/12/27 榎本

Bo Liらの仕事を中心に、いま現在の扁桃体……特に中心核(CeA)をとりまく嫌悪学習/可塑性に関わる神経回路の理解と、そこに至るまでの歴史をご紹介いたします。役者もいろいろ、論文も沢山ありますが、大事なところを見極めていきましょう。

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2017/12/13

2017/12/13 榎本

Optogenetic Inhibition Reveals Distinct Roles for Basolateral Amygdala Activity at Discrete Time Points during Risky Decision Making
Orsini CA, Hernandez CM, Singhal S, Kelly KB, Frazier CJ, Bizon JL, Setlow B
J Neurosci. 2017 Nov 29;37(48):11537-11548. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2344-17.2017. Epub 2017 Oct 27

ラットにSmall & Safe rawardかLarge & Risky rewardかを選ばせる課題を用い、扁桃体BLAを光刺激で抑制したときに、光刺激のタイミングによって真逆の効果が見られることを報告しています。

Abstract

Decision making is a multifaceted process, consisting of several distinct phases that likely require different cognitive operations. Previous work showed that the basolateral amygdala (BLA) is a critical substrate for decision making involving risk of punishment; however, it is unclear how the BLA is recruited at different stages of the decision process. To this end, the current study used optogenetics to inhibit the BLA during specific task phases in a model of risky decision making (risky decision-making task) in which rats choose between a small, “safe” reward and a large reward accompanied by varying probabilities of footshock punishment. Male Long–Evans rats received intra-BLA microinjections of viral vectors carrying either halorhodopsin (eNpHR3.0-mCherry) or mCherry alone (control) followed by optic fiber implants and were trained in the risky decision-making task. Laser delivery during the task occurred during intertrial interval, deliberation, or reward outcome phases, the latter of which was further divided into the three possible outcomes (small, safe; large, unpunished; large, punished). Inhibition of the BLA selectively during the deliberation phase decreased choice of the large, risky outcome (decreased risky choice). In contrast, BLA inhibition selectively during delivery of the large, punished outcome increased risky choice. Inhibition had no effect during the other phases, nor did laser delivery affect performance in control rats. Collectively, these data indicate that the BLA can either inhibit or promote choice of risky options, depending on the phase of the decision process in which it is active.

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参考に、ここ数年の扁桃体関連論文リストです。

2015/07/15

2015/07/15 野々村

A Corticostriatal Path Targeting Striosomes Controls Decision-Making under Conflict
Friedman A, Homma D, Gibb LG, Amemori K, Rubin SJ, Hood AS, Riad MH, Graybiel AM.
Cell. 2015 Jun 4;161(6):1320-33. doi: 10.1016/j.cell.2015.04.049. Epub 2015 May 28.

Rat のPLから背内側線条体のマトリックスに投射しているニューロンが,Rewardと Aversive baseの意思決定におけるconflictに特異的に関わっていることを,光遺伝学と電気生理の技術を使用して証明した論文です.

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2015/06/18

2015/06/18 扁桃体勉強会(3)

1. 鮫島
A circuit mechanism for differentiating positive and negative associations.
Namburi P, Beyeler A, Yorozu S, Calhoon GG, Halbert SA, Wichmann R, Holden SS, Mertens KL, Anahtar M, Felix-Ortiz AC, Wickersham IR, Gray JM, Tye KM.
Nature. 2015 Apr 30;520(7549):675-8. doi: 10.1038/nature14366.

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2. 榎本
Planning activity for internally generated reward goals in monkey amygdala neurons
Hernádi I, Grabenhorst F, Schultz W.
Nat Neurosci. 2015 Mar;18(3):461-9. doi: 10.1038/nn.3925. Epub 2015 Jan 26.

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2014/07/22

2014/07/22 榎本

Natural Neural Projection Dynamics Underlying Social Behavior
Gunaydin LA, Grosenick L, Finkelstein JC, Kauvar IV, Fenno LE, Adhikari A, Lammel S, Mirzabekov JJ, Airan RD, Zalocusky KA, Tye KM, Anikeeva P, Malenka RC, Deisseroth K.
Cell. 2014 Jun 19;157(7):1535-51

Highlights
  • Fiber photometry enables recording of neural projection activity in behaving mice
  • VTA-NAc projection activity encodes and predicts social interaction
  • Optogenetic control of VTA DA neurons bidirectionally modulates social behavior
  • Elevating VTA-NAc activity and NAc D1R signaling increases social behavior

マウスの社会行動発現に必要不可欠な神経回路はVTAからNAcへと投射するドパミン細胞であり、かつそれはD1受容体依存的であることを、光遺伝学的手法と脳深部からのカルシウムイメージング法を組み合わせた、ファイバー・フォトメトリーとかいう新しい手法によって突き止めたという研究です。Social interactionとかいうてもにおいをかぐとかそのていどの……まあ、マウスやしね……。

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2014/06/10

2014/06/10 山中

Amygdala interneuron subtypes control fear learning through disinhibition
Wolff SB, Gründemann J, Tovote P, Krabbe S, Jacobson GA, Müller C, Herry C, Ehrlich I, Friedrich RW, Letzkus JJ, Lüthi A.
Nature. 2014 May 22;509(7501):453-8. doi: 10.1038/nature13258. Epub 2014 May 11.

basolateral amygdala(BLA)のマイクロサーキットの機能についての論文を紹介します。
amygdalaの入力部であるBLAのシナプス可塑性が恐怖学習の神経基盤として重要であることは知られていますが、その中の抑制性介在細胞が投射細胞を介してそのような学習をコントロールする神経回路メカニズムをオプトジェネティクスとユニットレコーディングを組み合わせて明らかにしようとしている論文です。

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2014/06/03

2014/06/03 吉田

A Dual Operator View of Habitual Behavior Reflecting Cortical and Striatal Dynamics
Smith KS, Graybiel AM.
Neuron. 2013 Jul 24;79(2):361-74.

Highlights
•Striatal habit-related activity patterning, emerging early, is outcome insensitive
•Prefrontal cortical habit-related patterning emerges late and is flexible
•Superficial and deep cortical layers exhibit contrasting habit-related patterns
•Prefrontal activity is required for overtraining to yield a crystallized habit

今回のセミナーでは、習慣的行動の形成における背外側線条体、下辺縁皮質の働きを調べた論文を紹介します。

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2014/04/15

2014/04/15 木村

Optogenetic stimulation of a hippocampal engram activates fear memory recall
Liu X, Ramirez S, Pang PT, Puryear CB, Govindarajan A, Deisseroth K, Tonegawa S.
Nature. 2012 Mar 22;484(7394):381-5. doi: 10.1038/nature11028.

Memory Engramを表現する海馬の神経細胞集団の実態を捉えた研究です。

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Identification and optogenetic manipulation of memory engrams in the hippocampus.
Ramirez S, Tonegawa S, Liu X.
Front Behav Neurosci. 2014 Jan 17;7:226. doi: 10.3389/fnbeh.2013.00226. eCollection 2013. Review.

Creating a false memory in the hippocampus.
Ramirez S, Liu X, Lin PA, Suh J, Pignatelli M, Redondo RL, Ryan TJ, Tonegawa S.
Science. 2013 Jul 26;341(6144):387-91. doi: 10.1126/science.1239073.

2014/04/08

2014/04/08 山中

Basal ganglia subcircuits distinctively encode the parsing and concatenation of action sequences
Jin X, Tecuapetla F, Costa RM.
Nat Neurosci. 2014 Mar;17(3):423-30. doi: 10.1038/nn.3632. Epub 2014 Jan 26.

行動シーケンスの学習に大脳基底核回路がどのように関与しているのか、電気生理とオプトジェネティクスを用いた細胞同定の技術でアプローチしています。

主な結果は、
(1) Sustained/Inhibited type neuron
行動シーケンス(高速4回レバー押し)を学習したマウスの線条体・淡蒼球外節(GPe)・黒質網様部(SNr)の神経活動を記録すると、シーケンスのStart/Stop(レバー押しの1回目and/or4回目に選択的)信号をコードする細胞(Jin and Costa, 2010)に加えて、そのシーケンスの間中、持続的に放電増加(Sustained type)する細胞や放電の減少(Inhibited type)を示す細胞が見つかった。

(2) 細胞タイプと領域のコントラスト
埋め込み式のワイヤ電極で留置して同じ領域から記録
OptogeneticsでD1/D2MSNsを同定、
- 線条体D1MSN:Sustained type
- 線条体D2MSN:Inhibited type
- GPe(indirect pathway, D2MSNの投射先):Sustained type
- SNr(direct pathway, D1MSNの投射先):Inhibited type

結論として、
Start/Stop signal → "parsing" of action sequence
Sustained/Inhibited signal → "concatenation" of action sequence

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Ref.
Start/stop signals emerge in nigrostriatal circuits during sequence learning
Jin X, Costa RM.
Nature. 2010 Jul 22;466(7305):457-62. doi: 10.1038/nature09263.

2014/03/07

2014/03/07 木村

今では一般的になりつつある光遺伝学などの神経回路操作をシステム神経科学と計算理論に組み合わせる研究の可能性について紹介します。

参考論文として
Corticostriatal neurons in auditory cortex drive decisions duringauditory discrimination
Petr Znamenskiy & Anthony M. Zador
Nature 497, 482-485 doi:10.1038/nature12077(2013)

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2014/02/21

2014/02/21 田中

Amygdala inputs to the ventral hippocampus bidirectionally modulate social behavior
Felix-Ortiz AC1, Tye KM.
J Neurosci. 2014 Jan 8;34(2):586-95. doi: 10.1523/JNEUROSCI.4257-13.2014.

mouse のoptogeneticsを用い、
Amygdala(BLA)→ventral Hippocampusへの 入力(Glu) をコントロールする事でsocial behavior (他者への興味)が変化する事を示した論文です。

同じグループのNature2011,Neuron2013は同じ系を用いて、Anxietyの発現に
Amygdala(BLA)→ventral Hippocampus、
Amygdala(BLA)→CeA
が逆の効果をもたらす事をこれまでに示しています。

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2014/02/14

2014/02/14 野々村

Long-range connectivity defines behavioral specificity of amygdala neurons
Senn V, Wolff SB, Herry C, Grenier F, Ehrlich I, Gründemann J, Fadok JP, Müller C, Letzkus JJ, Lüthi A.
Neuron. 2014 Jan 22;81(2):428-37. doi: 10.1016/j.neuron.2013.11.006.

Highlights
► Fear conditioning and extinction activate distinct populations of BA neurons
► Behavioral specificity of optogenetically identified IL- and PL-projecting neurons
► Balance of activity between IL- and PL-projecting BA cells regulates fear extinction
► Fear conditioning and extinction induce pathway-specific intrinsic plasticity

Andreas Luthiのラボから出た論文を紹介したいと思います.

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2014/02/14 木村

大脳基底核機能の深い理解のためには、情報表現とその統合の計算論的意義を理解するだけでは不十分で、情報表現とその統合を実現する神経回路の理解が必須であるというメッセージをお届けするために、以下の2編の論文を紹介して、議論したいと思います。

Transient stimulation of distinct subpopulations of striatal neurons mimics changes in action value
Tai LH, Lee AM, Benavidez N, Bonci A, Wilbrecht L.
Nat Neurosci. 2012 Sep;15(9):1281-9. doi: 10.1038/nn.3188. Epub 2012 Aug 19.

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Control of basal ganglia output by direct and indirect pathway projection neurons
Freeze BS, Kravitz AV, Hammack N, Berke JD, Kreitzer AC.
J Neurosci. 2013 Nov 20;33(47):18531-9. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1278-13.2013.

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セミナーのページで過去の紹介論文をチェックしたところ、最初の論文は2012年に鮫島さんが紹介しているようですが、上のメッセージと関連して紹介し、議論させてください。

SLIDE

2013/06/14

2013/06/14 野々村

明日は,先日Scienceに掲載された,オプトジェネティクスによって,マウスのOFC→VMS経路のhyper activationが強迫性障害(OCD)の症状(grooming)を誘発することを明らかにした論文を紹介したいと思います.

Repeated cortico-striatal stimulation generates persistent OCD-like behavior.
Ahmari SE, Spellman T, Douglass NL, Kheirbek MA, Simpson HB, Deisseroth K, Gordon JA, Hen R.
Science. 2013 Jun 7;340(6137):1234-9.

また,同じ巻のScienceに掲載されたAnn M. Graybielのlabの上記の論文とは逆の主張をしている論文も紹介したいと思います.

Optogenetic stimulation of lateral orbitofronto-striatal pathway suppresses compulsive behaviors.
Burguière E, Monteiro P, Feng G, Graybiel AM.
Science. 2013 Jun 7;340(6137):1243-6.

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2013/05/10

2013/05/10 木村

Distinct extended amygdala circuits for divergent motivational states.
Jennings JH, Sparta DR, Stamatakis AM, Ung RL, Pleil KE, Kash TL, Stuber GD.
Nature. 2013 Apr 11;496(7444):224-8.

Diverging neural pathways assemble a behavioural state from separable features in anxiety.
Kim SY, Adhikari A, Lee SY, Marshel JH, Kim CK, Mallory CS, Lo M, Pak S, Mattis J, Lim BK, Malenka RC, Warden MR, Neve R, Tye KM, Deisseroth K.
Nature. 2013 Apr 11;496(7444):219-23.

Bed nucleus of stria terminalis (BNST) 分界条床核は「偏桃体の伸びた部分」"Extended amygdala"とも呼ばれ、情動の統合と表出に関わる神経核です。最近注目されているところで、mouse optogeneticsを使って調べた研究がnatureに掲載されました。

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2013/02/04

2013/02/04 鮫島

Concurrent activation of striatal direct and indirect pathways during action initiation.
Cui G, Jun SB, Jin X, Pham MD, Vogel SS, Lovinger DM, Costa RM.
Nature. 2013 Jan 23

Rui Costaのところから出たdirect/indirect を記録し分けた論文を紹介します。


2013/01/28

2013/01/28 山中

Rapid regulation of depression-related behaviours by control of midbrain dopamine neurons.
Chaudhury D, Walsh JJ, Friedman AK, Juarez B, Ku SM, Koo JW, Ferguson D, Tsai HC, Pomeranz L, Christoffel DJ, Nectow AR, Ekstrand M, Domingos A, Mazei-Robison MS, Mouzon E, Lobo MK, Neve RL, Friedman JM, Russo SJ, Deisseroth K, Nestler EJ, Han MH.
Nature. 2013 Jan 24;493(7433):532-6. doi: 10.1038/nature11713. Epub 2012 Dec 12.

Social-defeat stressに暴露することによって、うつ病ライクな行動が誘発されるがそのときの腹側被蓋野(VTA)のドーパミンニューロン(DA)の活動を記録するとfiring rateは「上昇」し、bursticな放電が増える(Krishnan et al.,Cell,2008; Cao et al.,J.Neurosci.,2010)。このDAの活動上昇とdepression-like behaviorの発現との関係を直接的に調べるためにoptogeneticsの技術を使って調べた。

その結果、
・DAだけを選択的に光刺激(Phasic刺激が有効でありtonicな刺激は有効でない)すると、depression-like behaviorが誘発される(ストレスを受けているとき、その後でも)。

・この刺激効果はcontext-specific(ストレスを受けていないマウスでは影響なし) 。

・ストレス暴露によって、depression-like behaviorが起きるマウス(susceptible)とそうでないマウス(resilient)に分類できるが、resilientマウスであってもVTAの光刺激によってsusceptibleマウスとなる。

さらに、逆行性トレーサーを使ってNAcに投射しているVTA DAニューロンとmPFC投射ニューロンに分けて調べており、上記のようなsocial defeat stressに対する感受性を調節しているようなpathwayはVTA-NAc pathwayの方であるとしている。

おもしろいと思ったのは、
DAニューロンの活動が上がるとうつ病様行動が誘発されるといういわゆる直感に反したような結果であるということと、こういった影響がストレスを受けたという記憶や経験に基づいて起きるということ。

それとNAcのcholinergic interneuronの選択的ブロックでうつ病様行動が誘発されるというGreengardらの研究との関連も気になっています。NAc内のどのようなタイプの細胞がドーパミンや他の入力と相まってmotivated behaviorを駆動しているのか?

そもそも今回のパラダイムでマウスはストレスと感じているのか?ストレス暴露後のsocial interaction testでcontrolマウスのsocial interactionが上がっているのはなぜなのか?

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関連論文
Dopamine neurons modulate neural encoding and expression of depression-related behaviour.
Tye KM, Mirzabekov JJ, Warden MR, Ferenczi EA, Tsai HC, Finkelstein J, Kim SY, Adhikari A, Thompson KR, Andalman AS, Gunaydin LA, Witten IB, Deisseroth K.
Nature. 2013 Jan 24;493(7433):537-41. doi: 10.1038/nature11740. Epub 2012 Dec 12.

Severe stress switches CRF action in the nucleus accumbens from appetitive to aversive.
Lemos JC, Wanat MJ, Smith JS, Reyes BA, Hollon NG, Van Bockstaele EJ, Chavkin C, Phillips PE.
Nature. 2012 Oct 18;490(7420):402-6. doi: 10.1038/nature11436. Epub 2012 Sep 19.

A prefrontal cortex-brainstem neuronal projection that controls response to behavioural challenge.
Warden MR, Selimbeyoglu A, Mirzabekov JJ, Lo M, Thompson KR, Kim SY, Adhikari A, Tye KM, Frank LM, Deisseroth K.
Nature. 2012 Dec 20;492(7429):428-32. doi: 10.1038/nature11617.




2012/12/21

2012/12/21 鮫島


Reward improves long-term retention of a motor memory through induction of offline memory gains.
Abe M, Schambra H, Wassermann EM, Luckenbaugh D, Schweighofer N, Cohen LG.
Curr Biol. 2011 Apr 12;21(7):557-62.


Subcellular connectivity underlies pathway-specific signaling in the nucleus accumbens.
Macaskill AF, Little JP, Cassel JM, Carter AG.
Nat Neurosci. 2012 Nov;15(12):1624-6.


運動学習の固定化に報酬有無が及ぼす影響を検討した論文、と海馬から側坐核への入力様式を視床・皮質からの入力様式を検討した in vitroの論文、を紹介します。

正直ほとんど関係なさそうな2つの論文をつなぐ(少々乱暴な)考えが議論できたらおもしろいかなとおもって読んでみました。

よろしくお願いします。