2018/03/23 春野

Gating of Fear in Prelimbic Cortex by Hippocampal and Amygdala Inputs

Francisco Sotres-Bayon, Demetrio Sierra-Mercado, Enmanuelle Pardilla-Delgado, Gregory J. Quirk
Neuron. 2012 Nov 21;76(4):804-12. doi: 10.1016/j.neuron.2012.09.028.

Highlights

• In behaving rats, BLA excites projection cells and vHPC excites interneurons in PL
• BLA promotes fear-signaling in PL, whereas vHPC inhibits it
• vHPC inhibits fear expression after, but not before, extinction
• vHPC gates fear expression via the PL after, but not before, extinction

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2018/2/14 木村

Multiple systems for emotion-based action selection in the amygdala

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Htr2a-Expressing Cells in the Central Amygdala Control the Hierarchy between Innate and Learned Fear

Tomoko Isosaka, Tomohiko Matsuo, Takashi Yamaguchi, Kazuo Funabiki, Shigetada Nakanishi, Reiko Kobayakawa, Ko Kobayakawa
Cell. 2015 Nov 19;163(5):1153-1164. doi: 10.1016/j.cell.2015.10.047.

Highlights

• A hierarchical relationship exists between innate- and learned-fear responses 
• Innate but not learned-fear stimuli suppress the activity of CeA Htr2a+ cells 
• CeA Htr2a+ cell inhibition up/downregulates innate/learned freezing, respectively 
• CeA Htr2a+ cells act as a hierarchy generator prioritizing innate over learned fear

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A competitive inhibitory circuit for selection of active and passive fear responses

Jonathan P. Fadok, Sabine Krabbe, Milica Markovic, Julien Courtin, Chun Xu, Lema Massi, Paolo Botta, Kristine Bylund, Christian Müller, Aleksandar Kovacevic, Philip Tovote & Andreas Lüthi
Nature. 2017 Feb 2;542(7639):96-100. doi: 10.1038/nature21047.

Abstract

When faced with threat, the survival of an organism is contingent upon the selection of appropriate active or passive behavioural responses. Freezing is an evolutionarily conserved passive fear response that has been used extensively to study the neuronal mechanisms of fear and fear conditioning in rodents. However, rodents also exhibit active responses such as flight under natural conditions. The central amygdala (CEA) is a forebrain structure vital for the acquisition and expression of conditioned fear responses, and the role of specific neuronal sub-populations of the CEA in freezing behaviour is well-established. Whether the CEA is also involved in flight behaviour, and how neuronal circuits for active and passive fear behaviour interact within the CEA, are not yet understood. Here, using in vivo optogenetics and extracellular recordings of identified cell types in a behavioural model in which mice switch between conditioned freezing and flight, we show that active and passive fear responses are mediated by distinct and mutually inhibitory CEA neurons. Cells expressing corticotropin-releasing factor (CRF+) mediate conditioned flight, and activation of somatostatin-positive (SOM+) neurons initiates passive freezing behaviour. Moreover, we find that the balance between conditioned flight and freezing behaviour is regulated by means of local inhibitory connections between CRF+ and SOM+ neurons, indicating that the selection of appropriate behavioural responses to threat is based on competitive interactions between two defined populations of inhibitory neurons, a circuit motif allowing for rapid and flexible action selection.

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2018/2/14 榎本

Amygdala inputs to prefrontal cortex guide behavior amid conflicting cues of reward and punishment

Burgos-Robles A, Kimchi EY, IzadmehrEM, PorzenheimMJ, Ramos-GuaspWA, NiehEH, Felix-Ortiz AC, NamburiP, LepplaCA, PresbreyKN, AnandalingamKK, Pagan-Rivera PA, AnahtarM, BeyelerA, TyeKM.
Nat Neurosci. 2017 Jun;20(6):824-835. doi: 10.1038/nn.4553.

報酬＋嫌悪条件下において扁桃体BLAと内側前頭前野PL（前辺縁皮質）領域との相互神経連絡がもつ行動情報。砂糖水も貰えるけれどもフットショックもくるアンビバレントな課題。ラットで電気生理実験と相互相関解析、オプトジェネティクスやDREADDなんかも用いて、BLA→PL投射がショックを予告する刺激に対してフリージングを引き起こすに必要十分であることを示しています。機械学習で（いちおう）行動予測もできる。

PLはIL（下辺縁皮質）とも相互連絡があり、どちらも腹側海馬から入力を受けて扁桃体や側坐核に投射しています。かねてより恐怖学習・消去、薬物依存などのパラダイムで役割の違いなどについて調べられており、ここ数年でその神経回路メカニズムが明らかになりつつあります。PL・ILはヒトやサルにおける帯状皮質の一部ですので、そのへんの対応関係にも注意してまとめてみたいと思います。つづく。

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参考文献

Prefrontal control of fear: more than just extinction.
Sotres-Bayon F, Quirk GJ.
Curr Opin Neurobiol. 2010 Apr;20(2):231-5. doi: 10.1016/j.conb.2010.02.005.

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Long-range connectivity defines behavioral specificity of amygdala neurons.
Senn V, Wolff SB, Herry C, Grenier F, Ehrlich I, Gründemann J, Fadok JP, Müller C, Letzkus JJ, Lüthi A.
Neuron. 2014 Jan 22;81(2):428-37. doi: 10.1016/j.neuron.2013.11.006.

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Functional Connectivity between Amygdala and Cingulate Cortex for Adaptive Aversive Learning

Oded Klavir, Rotem Genud-Gabai, Rony Paz
Neuron. 2013 Dec 4;80(5):1290-300. doi: 10.1016/j.neuron.2013.09.035.

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Selective inhibitory control of pyramidal neuron ensembles and cortical subnetworks by chandelier cells.
Lu J, Tucciarone J, Padilla-Coreano N, He M, Gordon JA, Huang ZJ.
Nat Neurosci. 2017 Oct;20(10):1377-1383. doi: 10.1038/nn.4624.

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Combined Social and Spatial Coding in a Descending Projection from the Prefrontal Cortex.
Murugan M, Jang HJ, Park M, Miller EM, Cox J, Taliaferro JP, Parker NF, Bhave V, Hur H, Liang Y, Nectow AR, Pillow JW, Witten IB.
Cell. 2017 Dec 14;171(7):1663-1677.e16. doi: 10.1016/j.cell.2017.11.002.

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2018/1/31 木村

扁桃体の行動学習と記憶：神経回路と情報（１）

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Amygdala microcircuits controlling learned fear.

Sevil Duvarci, Denis Pare

Neuron. 2014 Jun 4;82(5):966-80. doi: 10.1016/j.neuron.2014.04.042.

Molecular Mechanisms of Fear Learning and Memory

Joshua P. Johansen, Christopher K. Cain, Linnaea E. Ostroff, Joseph E. LeDoux
Neuron. 2004 Sep 30;44(1):75-91.

Hebbian and neuromodulatory mechanisms interact to trigger associative memory formation

Joshua P. Johansen, Lorenzo Diaz-Mataix, Hiroki Hamanaka, Takaaki Ozawa, Edgar Ycu, Jenny Koivumaa, Ashwani Kumar, Mian Hou, Karl Deisseroth, Edward S. Boyden and Joseph E. LeDoux
Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Dec 23;111(51):E5584-92. doi: 10.1073/pnas.1421304111.

Modular organization of the brainstem noradrenaline system coordinates opposing learning states

Akira Uematsu, Bao Zhen Tan, Edgar A Ycu, Jessica Sulkes Cuevas, Jenny Koivumaa, Felix Junyent, Eric J Kremer, Ilana B Witten, Karl Deisseroth & Joshua P Johansen
Nat Neurosci. 2017 Nov;20(11):1602-1611. doi: 10.1038/nn.4642.

Cholinergic Signaling Controls Conditioned Fear Behaviors and Enhances Plasticity of Cortical-Amygdala Circuits

Li Jiang, Srikanya Kundu, James D. Lederman, Gretchen Y. López-Hernández, Elizabeth C. Ballinger, Shaohua Wang, David A. Talmage, Lorna W. Role

Neuron. 2016 Jun 1;90(5):1057-70. doi: 10.1016/j.neuron.2016.04.028.

2017/12/27 榎本

Bo Liらの仕事を中心に、いま現在の扁桃体……特に中心核（CeA）をとりまく嫌悪学習／可塑性に関わる神経回路の理解と、そこに至るまでの歴史をご紹介いたします。役者もいろいろ、論文も沢山ありますが、大事なところを見極めていきましょう。

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2015/06/18 扁桃体勉強会(3)

1. 鮫島
A circuit mechanism for differentiating positive and negative associations.
Namburi P, Beyeler A, Yorozu S, Calhoon GG, Halbert SA, Wichmann R, Holden SS, Mertens KL, Anahtar M, Felix-Ortiz AC, Wickersham IR, Gray JM, Tye KM.
Nature. 2015 Apr 30;520(7549):675-8. doi: 10.1038/nature14366.

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2. 榎本
Planning activity for internally generated reward goals in monkey amygdala neurons
Hernádi I, Grabenhorst F, Schultz W.
Nat Neurosci. 2015 Mar;18(3):461-9. doi: 10.1038/nn.3925. Epub 2015 Jan 26.

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2015/05/27 扁桃体勉強会(2)

1. 春野
(1) Fear generalization in the primate amygdala
Resnik J, Paz R.
Nat Neurosci. 2015 Feb;18(2):188-90.
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(2) A temporal shift in the circuits mediating retrieval of fear memory
Do-Monte FH, Quinones-Laracuente K, Quirk GJ.
Nature. 2015 Mar 26;519(7544):460-3.
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2. 山中
The paraventricular thalamus controls a central amygdala fear circuit
Penzo MA, Robert V, Tucciarone J, De Bundel D, Wang M, Van Aelst L, Darvas M, Parada LF, Palmiter RD, He M, Huang ZJ, Li B.
Nature. 2015 Mar 26;519(7544):455-9.
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2014/06/10 山中

Amygdala interneuron subtypes control fear learning through disinhibition
Wolff SB, Gründemann J, Tovote P, Krabbe S, Jacobson GA, Müller C, Herry C, Ehrlich I, Friedrich RW, Letzkus JJ, Lüthi A.
Nature. 2014 May 22;509(7501):453-8. doi: 10.1038/nature13258. Epub 2014 May 11.

basolateral amygdala(BLA)のマイクロサーキットの機能についての論文を紹介します。
amygdalaの入力部であるBLAのシナプス可塑性が恐怖学習の神経基盤として重要であることは知られていますが、その中の抑制性介在細胞が投射細胞を介してそのような学習をコントロールする神経回路メカニズムをオプトジェネティクスとユニットレコーディングを組み合わせて明らかにしようとしている論文です。

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2014/06/10 春野

Separate amygdala subregions signal surprise and predictiveness during associative fear learning in humans
Boll S, Gamer M, Gluth S, Finsterbusch J, Büchel C.
Eur J Neurosci. 2013 Mar;37(5):758-67. doi: 10.1111/ejn.12094. Epub 2012 Dec 21.

Rescola-WagnerとPearce-Hallのハイブリッドモデルでヒトの恐怖条件付けのfMRデータを解析して扁桃体CMとBLAの差について議論する論文です。

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2014/02/14 野々村

Long-range connectivity defines behavioral specificity of amygdala neurons
Senn V, Wolff SB, Herry C, Grenier F, Ehrlich I, Gründemann J, Fadok JP, Müller C, Letzkus JJ, Lüthi A.
Neuron. 2014 Jan 22;81(2):428-37. doi: 10.1016/j.neuron.2013.11.006.

Highlights
► Fear conditioning and extinction activate distinct populations of BA neurons
► Behavioral specificity of optogenetically identified IL- and PL-projecting neurons
► Balance of activity between IL- and PL-projecting BA cells regulates fear extinction
► Fear conditioning and extinction induce pathway-specific intrinsic plasticity

Andreas Luthiのラボから出た論文を紹介したいと思います．

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2013/12/13 渡邊

Prefrontal entrainment of amygdala activity signals safety in learned fear and innate anxiety
Ekaterina Likhtik, Joseph M Stujenske, Mihir A Topiwala, Alexander Z
Harris & Joshua A Gordon
Nature Neuroscience Published online 17 November 2013

BLA-mPFCのコネクションはFear extinctionに重要であることが知られており、また最近ではBLA-mPFCのLocal field potentialのTheta oscillationの同期の関与が注目されております。
この論文ではFear discrimination (あるCueまたは状況が危険か危険ではないか)という弁別にもこのBLA-mPFCのTheta oscilattionが関与していることを報告しています。
また、単にTheta bandの同期があるということのみではなく、OscillationがmPFCとBLAでどちらが優位か(先導しているか)という点で様々な解析を行っております。結果としましては、安全なCueが提示された場合には同期のリズムがmPFC⇒BLAとなり、つまりmPFC優位になります。一方で危険なCueに対してはBLAの神経発火が上昇し、Theta oscillation同期はBLAとmPFCどちらかが先行することはなくなります。
外界から喚起される情動がどのようにコントロールされ、また反対にコントロールから解放されて強い情動を喚起するのか、示唆を与えてくれる内容です。

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2013/11/22 春野

Stimulus-specific enhancement of fear extinction during slow-wave sleep
Hauner KK, Howard JD, Zelano C, Gottfried JA.
Nat Neurosci. 2013 Nov;16(11):1553-5. doi: 10.1038/nn.3527. Epub 2013 Sep 22.
Department of Neurology, Feinberg School of Medicine, Northwestern University, Chicago, Illinois, USA.

contextual fear conditioningで与えたcontextを睡眠中に与えるとcontext-specificにfear extinctionを増強するというNature Neuroscienceの論文についてお話します。


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2013/10/04 上條

Hilar Mossy Cell Degeneration Causes Transient Dentate Granule Cell Hyperexcitability and Impaired Pattern Separation
Jinde S, Zsiros V, Jiang Z, Nakao K, Pickel J, Kohno K, Belforte JE, Nakazawa K.
Neuron. 2012 Dec 20;76(6):1189-200. doi: 10.1016/j.neuron.2012.10.036.

Highlights
► New transgenic mouse line with inducible rapid degeneration of mossy cells
► Interneurons driven by mossy cells inhibit granule cell activity
► Loss of mossy cells alone is insufficient to trigger limbic epileptogenesis
► Mossy cell control of dentate excitability affects pattern separation function

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先日の私の発表で海馬ハイラスにある苔状細胞が顆粒細胞や歯状回のコントロールをしているのではないか？に答えてくれる根拠の一つになる論文だと思います。
歯状回はパターンセパレーションや癲癇に大きく関わってると言われています。この論文では遺伝子改変マウスでハイラスの苔状細胞を特異的に変性させ、in vivoとin vitroで電気生理実験と行動実験を行い、上記の２点について述べています。

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2013/09/27 田中

Fear-enhancing effects of septal oxytocin receptors
Guzmán YF, Tronson NC, Jovasevic V, Sato K, Guedea AL, Mizukami H, Nishimori K, Radulovic J.
Nat Neurosci. 2013 Sep;16(9):1185-7. doi: 10.1038/nn.3465. Epub 2013 Jul 21.

オキシトシンはこれまで不安や恐怖を軽減する物質として焦点が当てられて来ましたが、
その効果が一方向性ではなく、逆向き（fear enhancement）にも作用し得るという内容です。

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2013/04/26 山中

Distinct Roles of Segregated Transmission of the Septo-HabenularPathway in Anxiety and Fear.
Yamaguchi T, Danjo T, Pastan I, Hikida T, Nakanishi S.
Neuron. 2013 May 8; 78(3);

Septum(中隔核)からHabenulaへの経路が
不安行動に関連していることはこれまでのlesion studyで
知られていたが、一口にseptum、habenulaといっても
その中には細かく領域が分けられていて、投射関係も異なる。

この研究ではトランスジェニックマウスを用いて、
septumの中の亜領域である
BAC(bed nucleus of anterior commissure)から
dorsal medial habenulaへの投射が不安行動(anxiety)の発現に、
TS(triangular septum)から
vental medial habenulaへの投射が恐怖(fear)に対する応答に
それぞれ関連していることを経路選択的に阻害することによって
見いだした。

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2013/03/26 渡邊言也

Neural pattern similarity predicts long-term fear memory.

Visser RM, Scholte HS, Beemsterboer T, Kindt M.

Nat Neurosci. 2013 Feb 24.

ヒトの恐怖学習後の長期記憶(平均22日)の保持レベルの個人差を、学習中の脳活動から予測しようした試みです。そのためにMVPAの一種であるRepresentational similarity analysisを用いて解析しています。結果としては、特にvmPFC, Amygdala, HippocampusのBOLD信号から、長期恐怖記憶の保持の有無を予測できる可能性が示されています。

2012/10/01

榎本

Social error monitoring in macaque frontal cortex.
Yoshida K, Saito N, Iriki A, Isoda M.
Nat Neurosci. 2012 Sep;15(9):1307-12.

　＊

山中

Lateralization of observational fear learning at the cortical but not thalamic level in mice.
Kim S, Mátyás F, Lee S, Acsády L, Shin HS.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Sep 18;109(38):15497-501.

2011/12/09

木村先生

Amygdala intercalated neurons are required for expression of fear extinction.
Likhtik E, Popa D, Apergis-Schoute J, Fidacaro GA, Paré D.
Nature. 2008 Jul 31;454(7204):642-5.

　＊

春野さん

Limbic justice--amygdala involvement in immediate rejection in the Ultimatum Game.
Gospic K, Mohlin E, Fransson P, Petrovic P, Johannesson M, Ingvar M.
PLoS Biol. 2011 May;9(5):e1001054.