2014/07/22 榎本

Natural Neural Projection Dynamics Underlying Social Behavior
Gunaydin LA, Grosenick L, Finkelstein JC, Kauvar IV, Fenno LE, Adhikari A, Lammel S, Mirzabekov JJ, Airan RD, Zalocusky KA, Tye KM, Anikeeva P, Malenka RC, Deisseroth K.
Cell. 2014 Jun 19;157(7):1535-51

Highlights

• Fiber photometry enables recording of neural projection activity in behaving mice
• VTA-NAc projection activity encodes and predicts social interaction
• Optogenetic control of VTA DA neurons bidirectionally modulates social behavior
• Elevating VTA-NAc activity and NAc D1R signaling increases social behavior

マウスの社会行動発現に必要不可欠な神経回路はVTAからNAcへと投射するドパミン細胞であり、かつそれはD1受容体依存的であることを、光遺伝学的手法と脳深部からのカルシウムイメージング法を組み合わせた、ファイバー・フォトメトリーとかいう新しい手法によって突き止めたという研究です。Social interactionとかいうてもにおいをかぐとかそのていどの……まあ、マウスやしね……。

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2013/09/27 渡邊

Two Dimensions of Value:  Dopamine Neurons Represent Reward But NotAversiveness
Christopher D. Fiorillo
Science 2 August 2013:  Vol. 341 no. 6145 pp. 546-549

SNcやVTAのドパミンニューロンが報酬予測誤差の情報をコードしていることは、良く知られていることですが、多くの研究は「正の報酬」についての研究であり、「負の報酬」つまり罰については詳細な検証がされていませんでした。そして、多くの研究は明示的にまた暗黙的に報酬と罰は正反対の存在として扱ってきました。
確かに、強化学習モデルの報酬予測誤差理論では報酬も罰も、区別することなく一軸の中の一点として表現できます。また実際の動物の行動としては接近vs回避行動のどちらかしか起こりません。
しかしながら、今回Fiorilloが示した結果はドパミンは正の報酬しかコードしておらず、罰の情報はコードしていないというものです。そして、報酬の軸と罰の軸の二軸があると主張しています。

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2013/09/20 野々村

明日のセミナーは，添付した論文を紹介したいと思います．
SNc背外側領域のdopamine neuronがcognitice signalを，腹内則領域が
motivational signalを表象していることを発見した論文です．

Distinct representations of cognitive and motivational signals in midbrain dopamine neurons.
Matsumoto M, Takada M.
Neuron. 2013 Sep 4;79(5):1011-24.

Highlights

• Dopamine neurons represent cognitive and motivational signals
• Activity of dorsolateral dopamine neurons reflects working memory demand
• Ventromedial dopamine neurons encode conventional reward prediction signals
• These data are in favor of the functional segregation of dopamine neurons

また，これらの領域と他の領域（皮質と線条体）との解剖学的結合を踏まえた上で，cognitive signalとmotivational signalがどのように情報処理されているかを議論したいと思っています．

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2013/05/10 木村

Distinct extended amygdala circuits for divergent motivational states.
Jennings JH, Sparta DR, Stamatakis AM, Ung RL, Pleil KE, Kash TL, Stuber GD.
Nature. 2013 Apr 11;496(7444):224-8.

Diverging neural pathways assemble a behavioural state from separable features in anxiety.
Kim SY, Adhikari A, Lee SY, Marshel JH, Kim CK, Mallory CS, Lo M, Pak S, Mattis J, Lim BK, Malenka RC, Warden MR, Neve R, Tye KM, Deisseroth K.
Nature. 2013 Apr 11;496(7444):219-23.

Bed nucleus of stria terminalis (BNST) 分界条床核は「偏桃体の伸びた部分」"Extended amygdala"とも呼ばれ、情動の統合と表出に関わる神経核です。最近注目されているところで、mouse optogeneticsを使って調べた研究がnatureに掲載されました。

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2013/01/28 山中

Rapid regulation of depression-related behaviours by control of midbrain dopamine neurons.
Chaudhury D, Walsh JJ, Friedman AK, Juarez B, Ku SM, Koo JW, Ferguson D, Tsai HC, Pomeranz L, Christoffel DJ, Nectow AR, Ekstrand M, Domingos A, Mazei-Robison MS, Mouzon E, Lobo MK, Neve RL, Friedman JM, Russo SJ, Deisseroth K, Nestler EJ, Han MH.
Nature. 2013 Jan 24;493(7433):532-6. doi: 10.1038/nature11713. Epub 2012 Dec 12.

Social-defeat stressに暴露することによって、うつ病ライクな行動が誘発されるがそのときの腹側被蓋野(VTA)のドーパミンニューロン(DA)の活動を記録するとfiring rateは「上昇」し、bursticな放電が増える(Krishnan et al.,Cell,2008; Cao et al.,J.Neurosci.,2010)。このDAの活動上昇とdepression-like behaviorの発現との関係を直接的に調べるためにoptogeneticsの技術を使って調べた。

その結果、
・DAだけを選択的に光刺激(Phasic刺激が有効でありtonicな刺激は有効でない)すると、depression-like behaviorが誘発される(ストレスを受けているとき、その後でも)。

・この刺激効果はcontext-specific(ストレスを受けていないマウスでは影響なし) 。

・ストレス暴露によって、depression-like behaviorが起きるマウス(susceptible)とそうでないマウス(resilient)に分類できるが、resilientマウスであってもVTAの光刺激によってsusceptibleマウスとなる。

さらに、逆行性トレーサーを使ってNAcに投射しているVTA DAニューロンとmPFC投射ニューロンに分けて調べており、上記のようなsocial defeat stressに対する感受性を調節しているようなpathwayはVTA-NAc pathwayの方であるとしている。

おもしろいと思ったのは、
DAニューロンの活動が上がるとうつ病様行動が誘発されるといういわゆる直感に反したような結果であるということと、こういった影響がストレスを受けたという記憶や経験に基づいて起きるということ。

それとNAcのcholinergic interneuronの選択的ブロックでうつ病様行動が誘発されるというGreengardらの研究との関連も気になっています。NAc内のどのようなタイプの細胞がドーパミンや他の入力と相まってmotivated behaviorを駆動しているのか？

そもそも今回のパラダイムでマウスはストレスと感じているのか？ストレス暴露後のsocial interaction testでcontrolマウスのsocial interactionが上がっているのはなぜなのか？

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関連論文
Dopamine neurons modulate neural encoding and expression of depression-related behaviour.
Tye KM, Mirzabekov JJ, Warden MR, Ferenczi EA, Tsai HC, Finkelstein J, Kim SY, Adhikari A, Thompson KR, Andalman AS, Gunaydin LA, Witten IB, Deisseroth K.
Nature. 2013 Jan 24;493(7433):537-41. doi: 10.1038/nature11740. Epub 2012 Dec 12.

Severe stress switches CRF action in the nucleus accumbens from appetitive to aversive.
Lemos JC, Wanat MJ, Smith JS, Reyes BA, Hollon NG, Van Bockstaele EJ, Chavkin C, Phillips PE.
Nature. 2012 Oct 18;490(7420):402-6. doi: 10.1038/nature11436. Epub 2012 Sep 19.

A prefrontal cortex-brainstem neuronal projection that controls response to behavioural challenge.
Warden MR, Selimbeyoglu A, Mirzabekov JJ, Lo M, Thompson KR, Kim SY, Adhikari A, Tye KM, Frank LM, Deisseroth K.
Nature. 2012 Dec 20;492(7429):428-32. doi: 10.1038/nature11617.

2012/12/04 榎本

The mysterious motivational functions of mesolimbic dopamine.
Salamone JD, Correa M.
Neuron. 2012 Nov 8;76(3):470-85.

側坐核ドパミン系機能についての、心理学者ぽいまとめです。ゴールまでの心理的距離（物理的距離、待ち時間、確率、労働）をのりこえるための、辺縁系から運動系への橋渡し、というかんじ…？

＊

Pain relief produces negative reinforcement through activation of mesolimbic reward-valuation circuitry.
Navratilova E, Xie JY, Okun A, Qu C, Eyde N, Ci S, Ossipov MH, King T, Fields HL, Porreca F.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Nov 26. [Epub ahead of print]

痛みの緩和が報酬になる……ラットの脚を傷つけて、リドカイン注射で沈痛してやると、VTA→NAc medial shellへ投射しているドパミン依存的に条件付け場所嗜好性がみられ、VTAでのcFOS発現、マイクロダイアリシスで側坐核におけるドパミン放出まで確認してます。嫌悪刺激にたいして興奮応答するようなやつとはちがって、古典的な報酬系の回路っぽい。入力は傍小脳脚核や帯状皮質（直接または扁桃体を介して）、外側手綱核から間接的に？

＊

おまけ

脳の中のグリア細胞の働きで、運動学習が加速することを発見 ―神経細胞とは異なるグリア細胞の活動を光で自在に操る技術を確立―

意識のことまで話しを拡げているのがおもしろいです。

2012/11/05 山中

Input-specific control of reward and aversion in the ventral tegmental area.
Lammel S, Lim BK, Ran C, Huang KW, Betley MJ, Tye KM, Deisseroth K, Malenka RC.
Nature. 2012 Oct 14. doi: 10.1038/nature11527.

LDT(laterodorsal tegmentum) -> lateral VTA DA -> NAc lateral shell のpathwayと、
LHb -> medial VTA DA -> mPFC のpathwayが
それぞれRewardとAversiveの情報処理に重要であることをTracer study, optogenetics, electrophysiology, pharmachologyを駆使して示しています。

＊LDTについて追加のreference
http://www.nature.com/npp/journal/v35/n1/full/npp200993a.html

2011/12/20 榎本

Projection-specific modulation of dopamine neuron synapses by aversive and rewarding stimuli.
Lammel S, Ion DI, Roeper J, Malenka RC.
Neuron. 2011 Jun 9;70(5):855-62.