2013/01/28 山中

Rapid regulation of depression-related behaviours by control of midbrain dopamine neurons.
Chaudhury D, Walsh JJ, Friedman AK, Juarez B, Ku SM, Koo JW, Ferguson D, Tsai HC, Pomeranz L, Christoffel DJ, Nectow AR, Ekstrand M, Domingos A, Mazei-Robison MS, Mouzon E, Lobo MK, Neve RL, Friedman JM, Russo SJ, Deisseroth K, Nestler EJ, Han MH.
Nature. 2013 Jan 24;493(7433):532-6. doi: 10.1038/nature11713. Epub 2012 Dec 12.

Social-defeat stressに暴露することによって、うつ病ライクな行動が誘発されるがそのときの腹側被蓋野(VTA)のドーパミンニューロン(DA)の活動を記録するとfiring rateは「上昇」し、bursticな放電が増える(Krishnan et al.,Cell,2008; Cao et al.,J.Neurosci.,2010)。このDAの活動上昇とdepression-like behaviorの発現との関係を直接的に調べるためにoptogeneticsの技術を使って調べた。

その結果、
・DAだけを選択的に光刺激(Phasic刺激が有効でありtonicな刺激は有効でない)すると、depression-like behaviorが誘発される(ストレスを受けているとき、その後でも)。

・この刺激効果はcontext-specific(ストレスを受けていないマウスでは影響なし) 。

・ストレス暴露によって、depression-like behaviorが起きるマウス(susceptible)とそうでないマウス(resilient)に分類できるが、resilientマウスであってもVTAの光刺激によってsusceptibleマウスとなる。

さらに、逆行性トレーサーを使ってNAcに投射しているVTA DAニューロンとmPFC投射ニューロンに分けて調べており、上記のようなsocial defeat stressに対する感受性を調節しているようなpathwayはVTA-NAc pathwayの方であるとしている。

おもしろいと思ったのは、
DAニューロンの活動が上がるとうつ病様行動が誘発されるといういわゆる直感に反したような結果であるということと、こういった影響がストレスを受けたという記憶や経験に基づいて起きるということ。

それとNAcのcholinergic interneuronの選択的ブロックでうつ病様行動が誘発されるというGreengardらの研究との関連も気になっています。NAc内のどのようなタイプの細胞がドーパミンや他の入力と相まってmotivated behaviorを駆動しているのか？

そもそも今回のパラダイムでマウスはストレスと感じているのか？ストレス暴露後のsocial interaction testでcontrolマウスのsocial interactionが上がっているのはなぜなのか？

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関連論文
Dopamine neurons modulate neural encoding and expression of depression-related behaviour.
Tye KM, Mirzabekov JJ, Warden MR, Ferenczi EA, Tsai HC, Finkelstein J, Kim SY, Adhikari A, Thompson KR, Andalman AS, Gunaydin LA, Witten IB, Deisseroth K.
Nature. 2013 Jan 24;493(7433):537-41. doi: 10.1038/nature11740. Epub 2012 Dec 12.

Severe stress switches CRF action in the nucleus accumbens from appetitive to aversive.
Lemos JC, Wanat MJ, Smith JS, Reyes BA, Hollon NG, Van Bockstaele EJ, Chavkin C, Phillips PE.
Nature. 2012 Oct 18;490(7420):402-6. doi: 10.1038/nature11436. Epub 2012 Sep 19.

A prefrontal cortex-brainstem neuronal projection that controls response to behavioural challenge.
Warden MR, Selimbeyoglu A, Mirzabekov JJ, Lo M, Thompson KR, Kim SY, Adhikari A, Tye KM, Frank LM, Deisseroth K.
Nature. 2012 Dec 20;492(7429):428-32. doi: 10.1038/nature11617.